遥遥领先：揭秘钇90的终点为何注定是树脂微球
微球粒径和比重对其精准靶向肿瘤至关重要。树脂微球的比重与正常成人血液比重（1.05~1.06 g/dL）相近，利于随血行运动至肿瘤血管网末端，实现对肿瘤的精准杀伤，而玻璃微球比重大易沉积，肿瘤靶向性相对较差3,5。Jernigan等人通过模拟实验，探索了两种微球经肝动脉注射后在肿瘤中的分布情况，研究结果显示，树脂微球的平均渗透深度显著高于玻璃微球，且该优势不受注射速率和倾角的影响6。此外，根据2020年版《中华人民共和国药典》，锝99[99mTc]聚合白蛋白（99mTc-MAA）注射液的粒度（不少于90%）在10~90 μm7。因此，基于模拟手术的90Y微球分布预测与树脂微球的实际肿瘤分布结果一致性更高，该结论亦在Gnesin等人的研究中被印证8。
90Y发射的β射线平均穿透距离仅2.5 mm，只有保证充足的微球数量，达到足够高的微球分布密度，才能让辐射更均匀地覆盖肿瘤，实现更全面的肿瘤杀伤。RASER研究（NCT03248375）显示，在直径≤3 cm的肝细胞癌（HCC）中给予中位剂量1004.6 Gy的玻璃微球，完全缓解（CR）率为83%，不仅未达100%且产生28%的3级严重治疗相关不良事件9。因此对于SIRT疗效的确保，剂量因素很重要，但更重要的是微球分布密度。对于中国常见的大肝癌，在同等放射活度剂量下，树脂微球因数量更多，对大肝癌的放射剂量分布更均匀，从而达到更优疗效。
产品使用（Product usage）
科学剂量计算，精准个体定制
2018年以前，树脂微球的剂量计算模型以体表面积（BSA）法为主，其本质是一种经验方法：通过身高体重参数估算肝脏大小，基于肿瘤负荷对剂量进行微调。然而体表面积并不总和肝脏大小呈正相关，尤其是伴肝硬化的患者；此外，BSA法对血管不加超选，导管置入肝固有动脉或肝总动脉主要分支后即给药注射，治疗区域为全肝或单个肝叶，靶向性较差。随着血管超选技术的发展和普及，以及在治疗前使用99mTc-MAA和SPECT/CT获取肿瘤与正常肝实质辐射吸收剂量比值和肺分流分数，更科学的分区模型（partition model）法逐渐得到国际认可并被广泛使用10-11。此外，在2022年6月发布的首个亚洲钇90树脂微球治疗肝癌共识中明确推荐使用partition model而非BSA法用于剂量评估12。
表2 基于partition model法（P）和BSA法（B）的树脂微球使用后生存获益对比汇总
玻璃微球的剂量计算模型是医学内照射剂量（MIRD）法，具体又可分为非分割MIRD和分割MIRD（与partition model等同）。非分割MIRD假设放射微球均匀分布于肿瘤和正常肝室，无需额外成像区分，具有简捷性，因此成为玻璃微球剂量计算的主要模型。但微球在组织内的实际分布往往不均，精准度不足的剂量可能导致疗效不佳或不良事件增加。
产品方面，树脂微球提供唯一交付规格（＞3 GBq），满足在校准日活度为3GBq±10%（临床平均使用剂量1.8 GBq），并可根据患者实际输注剂量需求进行分装，有效期为自校准时间起24h3。玻璃微球因其不可分装必须整瓶输注特性，纵使提供有6种规格（3、5、7、10、15、20 GBq），但须等待活度衰减至实际需求后在特定时间安排手术，灵活性低。产品有效期为12天，但该设定基于出厂时间，与树脂微球的24h并无直接可比性。
由于玻璃微球比重较大，给药时采取快速输注（≥20mL/min），不仅无法实时监控，而且由于输注速度快，更易出现非理想的肿瘤内分布16。树脂微球在输注时辅以少量造影剂（交替输注），实时评估输注过程中患者血流情况，避免因返流造成微球异常分布，确保治疗的安全性和有效性。
图1 经动脉不同输注速度下的粒子轨迹16
临床疗效（Efficacy）
虽棋逢对手，然胜天半子
2009年的一项meta分析，纳入30项研究评估两种微球治疗原发性和继发性HCC的疾病控制率（DCR），树脂微球在综合队列中实现更高DCR（0.85 vs 0.77），在仅原发性HCC队列中，DCR依旧领先（0.89 vs 0.78）17。2019年的另一项meta分析，纳入16项ICC研究，结果显示树脂微球和玻璃微球的DCR分别为77.4%和77.3%18。
具体到两种产品疗效对比的“头对头”研究：Villalobos等人回顾性分析发现，接受根治性SIRT的81例HCC初治患者中，树脂微球客观缓解率（ORR）为95%（vs 82%）且CR率显著高于玻璃微球（95% vs 56%）19；Cheng等人回顾性纳入38例经至少两线治疗失败的不可切除ICC患者，SIRT治疗3月后，树脂微球ORR为61.1%，高于玻璃微球的50%，并且接受树脂微球治疗的患者中位总生存期更长（11.2个月 vs 10.9个月）20。
作为具有相同肿瘤杀伤机制的树脂微球和玻璃微球，整体临床疗效十分类似，都能针对肝部肿瘤发挥强效的局控能力。当然，循证医学证据倾向于树脂微球在某些情况下可能提供更优的结果。
安全保障（Safety）
技术革新铸就安全，辐暴风险微乎其微
根据美国核管理委员会（USNRC）2013年发布的报告，2007-2012年SIR-Sphere的医疗事件发生率显著低于Thera-Sphere21。实际上，随着处方优化和技术革新，树脂微球的临床安全性仍不断提升。
图2 USNRC发布的关于两种微球医学事件发生率报告
最初，SIR-Sphere使用无菌水作为稀释剂，而其相对血液的低渗性可能引起血管收缩和血栓形成，增加术后腹痛风险22-23。Sirtex通过评估不同稀释剂，最终发现5%葡萄糖水溶液（D5W）混合非离子造影剂可作为更安全的替代品。Ahmadzadehfar等人的研究结果显示，相比于无菌水，使用D5W作为稀释剂不仅提高了术中给予的处方活度水平（96% vs 77.4%），而且显著降低血流淤滞发生率（11% vs 28%）和术中疼痛发生率（1.8% vs 44%）24。2014年10月，FDA正式批准了SIR-Sphere的D5W注射处方更替25。
除稀释剂优化外，随着血管超选技术的快速发展和普及，partition model获得国际认可并被广泛使用。在精准介入加持下，以胃肠道溃疡为代表的异常分流相关不良事件发生率均大幅降低：美国RESIN研究显示仅1.3%的患者表现3级胃肠道不良事件，无≥4级胃肠道不良事件26；欧洲CIRT研究显示≥3级胃肠道溃疡发生率在治疗后1个月内、1-4个月、4个月以上分别为0%、0.4%、0.3%27。此外，由异常分流所致放射性肝病发生率不及4%，放射性肺炎发生率不及1%28-29。
目前，两种微球产品的主要不良反应为栓塞后综合征（PES），表现为类流感样轻症，包括疲劳、恶心、呕吐、腹痛和低热，通常为自限性且无需治疗干预。Kallini等人于2017年发表的系统综述显示，HCC患者应用两种微球后的PES发生率无显著差异30。
表3 树脂微球和玻璃微球的PES发生率
此外，关于术者手指辐射暴露和患者术后排泄物处理的问题，《钇[90Y]树脂微球介入治疗的放射防护评估》明确指出：两岗位人员完成一台手术所受到的有效剂量均小于0.005 mSv，即使每年完成1000台手术，也不超职业照射年剂量约束值5 mSv；树脂微球治疗患者排泄物中核素水平低于国家排放限值，不需衰变池处理31。《钇90微球管理专家共识》同样指出：接受钇90微球治疗后暴露剂量较小，无需限制患者行动。为尽可能降低对他人影响，建议患者术后24h内采用坐便，便后冲刷马桶至少2次32。
结语
钇90树脂微球SIR-Sphere，作为全球唯一获美国FDA和中国NMPA双重认证的SIRT产品，以其卓越的核素纯度、精准的剂量方法、灵活的手术安排以及全面的肿瘤覆盖，确立了放射性微球治疗领域的先锋地位。这些突出的技术优势不仅彰显了其在精准医疗领域的创新精神，也确保了钇90树脂微球成为临床医师优选的治疗方案，引领着肝癌精准医疗新纪元的到来。
参考文献
1. SIR-Spheres Package Insert, SIRTeX Medical Limited, North Sydney, Australia (2014)
2. Gray B. Polymer based radionuclide containing particulate material. International application number PCT/AU2001/001370.
3. Westcott MA, Coldwell DM, Liu DM, et al. The development, commercialization, and clinical context of yttrium-90 radiolabeled resin and glass microspheres[J]. Adv Radiat Oncol. 2016, 1(4):351-364.
4. Ehrhardt GJ, Day DE. Therapeutic use of 90Y microspheres[J]. Int J Rad Appl Instrum B.1987, 14(3):233-242.
5. Burrill J, Hafeli U, Liu DM. Advances in radioembolization-Embolics and isotopes[J]. J Nucl Med Radiat Ther. 2011, 2(1):107.
6. Jernigan SR, Osborne JA, Mirek CJ, et al. Selective internal radiation therapy: quantifying distal penetration and distribution of resin and glass microspheres in a surrogate arterial model[J]. J Vasc Interv Radiol. 2015, 26(6):897-904.e2.
7. 国家药典委员会. 中华人民共和国药典（二部）[M]. 2020:1944.
8. Gnesin S, Canetti L, Adib S, et al. Partition Model-Based 99mTc-MAA SPECT/CT Predictive Dosimetry Compared with 90Y TOF PET/CT Posttreatment Dosimetry in Radioembolization of Hepatocellular Carcinoma: A Quantitative Agreement Comparison[J]. J Nucl Med. 2016, 57(11):1672-1678.
9. Kim E, Sher A, Abboud G, et al. Radiation segmentectomy for curative intent of unresectable very early to early stage hepatocellular carcinoma (RASER): a single-centre, single-arm study[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022, 7(9):843-850.
10. Golfieri R, Mosconi C, Giampalma E, et al. Selective transarterial radioembolisation of unresectable liver-dominant colorectal cancer refractory to chemotherapy[J]. Radiol Med. 2015, 120(8):767-776.
11. 刘允怡. 树脂钇90微球在肝外科治疗肝细胞癌的应用[J]. 中国普外基础与临床杂志. 2022, (009):029.
12. Liu DM, Leung TW, Chow PK, et al. Clinical consensus statement: Selective internal radiation therapy with yttrium 90 resin microspheres for hepatocellular carcinoma in Asia[J]. Int J Surg. 2022, 102:106094.
13. Kolligs F, Arnold D, Golfieri R, et al. Factors impacting survival after transarterial radioembolization in patients with hepatocellular carcinoma: Results from the prospective CIRT study[J]. JHEP Rep. 2022, 5(2):100633.
14. Levillain H, Duran Derijckere I, Ameye L, et al. Personalised radioembolization improves outcomes in refractory intra-hepatic cholangiocarcinoma: a multicenter study[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019, 46(11):2270-2279.
15. Mosconi C, Cappelli A, Pettinato C, et al. Improved Survival after Transarterial Radioembolisation for Hepatocellular Carcinoma Gives the Procedure Added Value[J]. J Clin Med. 2022, 11(24):7469.
16. Basciano CA, Kleinstreuer C, Kennedy AS. Computational Fluid Dynamics Modeling of
17. 90Y Microspheres in Human Hepatic Tumors[J]. Journal of Nuclear Medicine & Radiation Therapy. 2011, 01(1).
18. Vente MA, Wondergem M, van der Tweel I, et al. Yttrium-90 microsphere radioembolization for the treatment of liver malignancies: a structured meta-analysis[J]. Eur Radiol. 2009, 19(4):951-959.
19. Zhen Y, Liu B, Chang Z, et al. A pooled analysis of transarterial radioembolization with yttrium-90 microspheres for the treatment of unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. Onco Targets Ther. 2019, 12:4489-4498.
20. Villalobos A, Arndt L, Cheng B, et al. Yttrium-90 Radiation Segmentectomy of Hepatocellular Carcinoma: A Comparative Study of the Effectiveness, Safety, and Dosimetry of Glass-Based versus Resin-Based Microspheres[J]. J Vasc Interv Radiol. 2023, 34(7):1226-1234.
21. Cheng B, Villalobos A, Sethi I, et al. Determination of Tumor Dose Response Thresholds in Patients with Chemorefractory Intrahepatic Cholangiocarcinoma Treated with Resin and Glass-based Y90 Radioembolization[J]. Cardiovasc Intervent Radiol. 2021, 44(8):1194-1203.
22.https://www.nrc.gov/docs/ML1317/ML13175A025.pdf
23. Rother RP, Bell L, Hillmen P, et al. The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease[J]. JAMA. 2005, 293(13):1653-1662.
24. Braat MN, Braat AJ, Lam MG. Toxicity comparison of yttrium-90 resin and glass microspheres radioembolization[J]. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2022.
25. Ahmadzadehfar H, Meyer C, Pieper CC, et al. Evaluation of the delivered activity of yttrium-90 resin microspheres using sterile water and 5% glucose during administration[J]. EJNMMI Res. 2015, 5(1):54.
26.http://www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/DeviceApprovalsandCl earances/PMAApprovals/ucm431264.htm
27. Frantz S, Matsuoka L, Vaheesan K, et al. Multicenter Evaluation of Survival and Toxicities of Hepatocellular Carcinoma following Radioembolization: Analysis of the RESiN Registry[J]. J Vasc Interv Radiol. 2021, 32(6):845-852.
28. Maleux G, Albrecht T, Arnold D, et al. Predictive Factors for Adverse Event Outcomes After Transarterial Radioembolization with Yttrium-90 Resin Microspheres in Europe: Results from the Prospective Observational CIRT Study[J]. Cardiovasc Intervent Radiol. 2023, 46(7):852-867.
29. Sangro B, Gil-Alzugaray B, Rodriguez J, et al. Liver disease induced by radioembolization of liver tumors: description and possible risk factors[J]. Cancer. 2008, 112(7):1538-1546.
30. Salem R, Parikh P, Atassi B, et al. Incidence of radiation pneumonitis after hepatic intra-arterial radiotherapy with yttrium-90 microspheres assuming uniform lung distribution[J]. Am J Clin Oncol. 2008, 31(5):431-438.
31. Kallini JR, Gabr A, Thorlund K, et al. Comparison of the Adverse Event Profile of TheraSphere® with SIR-Spheres® for the Treatment of Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review[J]. Cardiovasc Intervent Radiol. 2017, 40(7):1033-1043.
32. 耿建华, 陈英茂, 王晓涛, 等. 钇[90Y]树脂微球介入治疗的放射防护评估[J]. 中国辐射卫生. 2021, (006):030.
33. 中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会, 国家卫生健康委能力建设和继续教育中心介入医学专家委员会, 宋莉, 等. 钇90微球管理专家共识[J]. 中国介入影像与治疗学. 2021,18(6):5.返回搜狐，查看更多